Во время последнего путешествия в Новый Свет Христофор Колумб приплыл к берегам Панамы и основал первый город на американском материке. Он назвал его Санта-Мария-де-Белен. Первым градоначальником стал родной брат Колумба - Бартоломео. Несколько месяцев индейцы осаждали город и смогли, наконец, выгнать испанцев, которым удалось спастись бегством на кораблях. Это было в 1503 г. Оправившись от первого поражения, колонизаторы основали на панамской земле новое поселение - Санта-Мария-ля-Антигуа-де-Дайрен. В городе существовало некое подобие самоуправления. Это позволило выделиться молодому солдату Васко Нуньесу де Бальбоа, который стал мэром. От индейцев он узнал о существовании Тихого океана, проход в который безуспешно искал Колумб. Индейцы показали Бальбоа дорогу через перешеек, ведущую в империю инков. В сентябре 1513 г., после 25-дневного перехода, конкистадор вышел к Тихому океану. Слава Бальбоа не давала покоя новому губернатору провинции. В результате сеньор Бальбоа был обвинен в неподчинении властям и казнен. Ему отрубили голову. Так было положено начало внушительному списку жертв, павших из-за желания безраздельно господствовать на Панамском перешейке.

После пиратских рейдов Моргана Испания начала сдавать позиции в Новом Свете. В 1698 г. в Панаму из Ямайки приплыли английские колонисты, которые попытались создать новое государство, переименовав Панаму в Новую Каледонию. Болезни и сражения с испанцами вынудили англичан вернуться на Ямайку. Более 200 колонистов погибло. После разгрома англичан испанцы забыли о Панаме почти на двести лет. Дороги зарастали травой, тропический лес пожирал форты и старинные соборы.

В XIX веке Панама, как и все страны этого региона, оказалась вовлеченной в национально-освободительное движение, руководимое Симоном Боливаром. Он видел в Панаме будущую столицу мира, стоящую на перекрестке мировых торговых путей. Граждане Панамы высоко оценили прозорливость Боливара. Они предложили ему возглавить независимое, молодое, но очень перспективное государство. Однако Боливар по причине плохого самочувствия отказался от весьма выгодного предложения. После смерти видного революционера страна неоднократно то входила, то выходила из состава Великой Колумбии, которая относилась к Панаме, как метрополия к колонии, то есть свысока.

Находясь в составе этой Южно-Американской империи, панамцы ощущали себя людьми второго сорта, они не были хозяевами в своей стране. После того как в 1848 г. в Калифорнии было обнаружено золото, США подписали в столице Колумбии договор о строительстве через Панамский перешеек железной дороги. За двадцать лет ее эксплуатации в карманах хозяев дороги осело 700 млн. долл. Годовой бюджет Панамы был тогда в 700 раз меньше. Проезжая транзитом через территорию Панамы, американцы вели себя скверно. Это вызывало недовольство у граждан Панамы. Доходило даже до кровавых расправ над наиболее беспокойными американцами. В ответ на панамские беззакония Вашингтон направлял в регион военные корабли. В XIX веке было зарегистрировано 12 вооруженных интервенций США против маленькой, но стратегически важной Панамы.

Тем временем все шло к тому, чтобы построить судоходный канал. Вполне возможно, что для калифорнийского золота вполне хватило бы и железной дороги, но открытие для европейцев и американцев Японии и Китая требовали постройки канала. Его прорыли бы гораздо раньше, если бы не противоречия между Англией и Штатами. Ни у той, ни у другой стороны не было достаточно сил, чтобы безнаказанно хозяйничать в самом сердце Центральной Америки.

Обстановкой воспользовались французы, добившиеся огромного успеха в строительстве Суэцкого канала. В 1878 г. права на строительство получила "Всемирная компания межокеанского канала". Ею руководил гениальный инженер Фердинанд Лессепс, создатель Суэцкого чуда. Лессепс лично прибыл в город Колон, где было запланировано строительство входа в будущий канал. 1 января 1880 г. 7-летняя дочь инженера вынула первую лопату грунта. Вскоре прогремели и первые взрывы. Стройка века закипела. Однако вскоре отлаженный на первый взгляд механизм начал давать сбои. Планы работ постоянно срывались. От малярии и прочих болезней за годы строительства умерло около 22 тысяч рабочих. Денег катастрофически не хватало. На рынок ценных бумаг выбрасывались все новые и новые облигации. Через шесть лет после начала работ Лессепс во второй раз посетил Панаму. Увиденное привело его в отчаяние. Его детище загибалось. Однако, вернувшись во Францию, инженер заявил, что канал будет готов через три года. Время шло, а канал не достраивался. Лессепса и группу подрядчиков обвинили в мошенничестве. Инженера лишили ордена Почетного легиона. Униженный и разоренный, Лессепс сошел с ума.