В 1790 мулаты восстали, требуя социального равноправия; восстание было быстро подавлено, а его руководитель Венсан Оже казнен в феврале 1791. Между тем недовольство свободных мулатов передалось бесправным невольникам. Восстание рабов, разразившееся в августе 1791, опустошило колонию и погрузило ее в стихию насилия и жестокости.

Во главе восстания встал негр Франсуа Доминик Туссен (1743–1803) по прозвищу Лувертюр (букв. «Открывающий»), происходивший из семьи раба. В феврале 1794 якобинский конвент в Париже принял декрет об отмене рабства. Туссен-Лувертюр с повстанческим войском перешел на сторону Франции и принял участие в борьбе против англичан и испанцев, вторгнувшихся в Сан-Доминго. В 1795 по Базельскому мирному договору к Франции перешла испанская колония Санто-Доминго. В 1797 Туссен-Лувертюр был назначен главнокомандующим вооруженными силами Сан-Доминго; к 1801 он подчинил своему влиянию весь остров, провозгласил отмену рабства, сформировал правительство и, согласно принятой конституции, с июля 1801 стал пожизненным правителем острова.

В 1802 Наполеон, тогда первый консул, послал на остров военную экспедицию из 70 боевых кораблей и 25 тыс. солдат во главе с генералом Шарлем Леклерком, чтобы привести колонию к подчинению. Леклерк хитростью заманил Туссена в ловушку, взял в плен и переправил во Францию, где тот умер в заточении. Несмотря на это, французские войска попали в сложное положение: солдат косила тропическая лихорадка, повстанцы оказывали упорное сопротивление, к тому же французским кораблям угрожал английский флот.

Успешную борьбу против французов возглавил бывший раб, ближайший сподвижник Туссена генерал Жан Жак Дессалин (ок. 1760–1806).